一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15在诱导铁死亡的信号通路中扮演着关键角色，其上游主要涉及两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并将其与辅酶A（CoA）连接，生成AA-CoA和AdA-CoA。随后，通过LPCAT3将其并入溶血lysoPE，形成铁死亡信号传导中至关重要的磷脂PE-AA和PE-AdA。

ALOX15如何选择性氧化PUFA-PL底物？Wenzel等研究表明，一种名为PEBP1的混杂小支架蛋白能与ALOX15形成复合物，PEBP1的结合降低了可用于氧化的AA水平，间接引导PE-AA作为ALOX15的酶底物。ALOX15进一步将PE-AA和PE-AdA氧化成PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，在细胞内大量积累的OOH-PE产物将导致细胞通过铁死亡清除。

然而，ALOX15引发脂质过氧化过程并不是总是一帆风顺，多项研究发现，GPX4作为主要的谷胱甘肽（GSH）依赖性抗氧化剂，可以抑制ALOX15引发的脂质过氧化，进而影响铁死亡的发生。GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进胞内磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，最终抑制铁死亡。沉默GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化。然而，过量的ALOX15也可能抑制GPX4的还原作用，ALOX15产生的OOH-PE代谢物与GPX4之间的平衡，成为细胞存活和铁死亡的重要枢纽。

在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA会释放大量ROS，该过程还会影响Fenton反应的进行。ROS的生成源于氧的不完全还原，包括超氧阴离子（O2·−）、H2O2和羟基自由基（HO·），H2O2与Fe2+反应生成Fe3+、HO·和OH-，此反应会造成膜脂、蛋白质和核酸等成分的氧化损伤。当ROS浓度超过正常生理范围时，将进一步影响生物膜功能，诱导细胞铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相比ALOX15，ALOX12在铁死亡研究中的作用直到2019年才被揭示。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的生成和积累，进而诱导铁死亡。与ALOX15的路径不同，P53介导的铁死亡无法通过GPX4抑制，需上调SLC7A11或沉默ALOX12以实现抑制。此外，P53介导的铁死亡也涉及ALOX15的作用，SAT1是一种调控ALOX15的转录靶基因，有研究显示，P53通过SAT1调节ALOX15表达，导致ROS积累、脂质过氧化和铁死亡的发生。

三、其他LOXs成员——与铁死亡的关联不足

ALOX5作为免疫反应中的关键调节因子，主要催化AA的氧化反应，生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），在多种炎症性疾病中发挥作用。尽管ALOX5与铁死亡的相关研究较为有限，主流观点认为其在AA催化过程中可能间接推动ROS的积累，影响铁死亡的发生。同时，ALOX12B、ALOXE3、ALOX15B这三个亚型的相关研究较少，尚未发现与铁死亡的直接关联。

目前，除了与人类同源的6种亚型外，小鼠基因组中还有ALOX5AP亚型，主要在骨髓细胞中表达，参与哮喘和动脉粥样硬化等疾病的发展。

本期内容详细介绍了LOXs家族中各个亚型的功能，并阐述了ALOX12和ALOX15诱导铁死亡的分子机制。值得一提的是，鸿运国际专营病毒包装已有十余年，建立了庞大的基因研究工具库，现可提供LOXs基因过表达相关产品，并可定制特定组织或细胞的基因调控工具。如果您有相关的技术或产品需求，欢迎随时咨询鸿运国际的微信公众号或拨打官网技术服务热线：400-092-0065。下期将继续分享参与铁死亡调控的基因，敬请关注。