什么是铁死亡？铁死亡（Ferroptosis）于2012年首次被提出，是一种铁依赖性的细胞程序性死亡方式。这种细胞死亡方式与氧化应激、脂质过氧化及细胞内铁代谢息息相关，目前已发现多种疾病与铁死亡相关。在这一背景下，铁死亡相关的蛋白质逐渐被视为潜在的治疗靶点。细胞内脂质的组成、摄入、合成、储存和分解机制直接影响着细胞对铁死亡的敏感性。因此，对脂肪代谢相关机制及关键酶的研究，提供了探索肿瘤、心血管疾病和代谢相关疾病中铁死亡的新思路。

在铁死亡过程中，脂质过氧化起着核心作用。过氧化损伤会产生具有潜在毒性的脂质氢过氧化物（LOOH），其积累会对细胞结构和功能造成伤害。脂质过氧化物的形成是由脂质、氧和铁的化学反应所致。特别是膜结构中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）形成的过氧化物，被认为是驱动铁死亡的主要因素。

铁死亡的进程主要分为三个阶段：

（1）过氧化的起始：膜结构中的PUFAs-磷脂通过二烯基的中心亚甲基上的氢弱键促使其过氧化并产生自由基。

（2）过氧化的传播：新形成的自由基会诱导周围的磷脂形成更多自由基，导致链式反应，从而加速脂质自由基的生成。

（3）过氧化的终止：当可氧化脂质耗尽或抗氧化剂捕获过氧化脂质自由基时，该过程结束。

在铁死亡相关的酶家族中，膜磷脂氧化酶（ACSL）对铁死亡进程具有重要影响。ACSL4和溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）是促进PUFAs转化为PUFA-磷脂的关键酶。NOX家族的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）能有效催化超氧化物的生成，并在细胞增殖、迁移和死亡过程中发挥着重要作用。

ALOX家族的花生四烯酸脂氧合酶（ALOXs）也是重要的酶，它们催化多不饱和脂肪酸的过氧化，导致细胞膜损伤和铁死亡。研究显示，ALOX5和ALOX12等成员在各种癌症中与铁死亡密切相关。因此，了解这些酶的功能和调控机制，有助于开发新的治疗策略。

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